啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，創(chuàng)新藥預(yù)計(jì)2025年申請(qǐng)上市許可

“細(xì)菌吃腫瘤”實(shí)現(xiàn)從0到1的突破

3.96萬張病理切片、14.86萬頁紙質(zhì)材料、數(shù)不清的加班夜……這是濟(jì)南山東新創(chuàng)生物科技有限公司腫瘤細(xì)菌療法實(shí)驗(yàn)室科研人員十多年的青春。十年磨一劍，他們完成了細(xì)菌溶瘤0到1的突破，用于治療晚期惡性腫瘤的生物制品1類新藥“注射用戈氏梭菌芽孢凍干粉”，目前已完成I期臨床試驗(yàn)的第一劑量組臨床試驗(yàn)研究，預(yù)計(jì)2025年申請(qǐng)1類新藥上市許可。

記者了解到，新創(chuàng)生物已申請(qǐng)戈氏梭菌溶瘤相關(guān)專利28項(xiàng)，獲國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)支持，入選2022年度山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，并憑借豐碩的科研成果入選山東省瞪羚企業(yè)“自主創(chuàng)新十強(qiáng)”、濟(jì)南市“專精特新”中小企業(yè)名單。濟(jì)南市通過基金賦能，推動(dòng)其研發(fā)的國家1類新藥進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

惡性腫瘤是威脅人類健康的主要“殺手”之一，2020年全球新增病例約1930萬人。細(xì)菌溶瘤成為近來年最受關(guān)注的抗癌新方向之一。“這種方式可以溶解整個(gè)腫瘤組織，破壞癌細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境，同時(shí)刺激機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。”新創(chuàng)生物技術(shù)總監(jiān)王勇形象地比喻，細(xì)菌“吃”了腫瘤后，還能起到疫苗的作用。

新創(chuàng)生物與這一課題結(jié)緣，還得從2010年說起。當(dāng)年，澳大利亞格里菲斯大學(xué)教授魏明謙來濟(jì)，與新創(chuàng)生物的課題研究領(lǐng)航人邢來田探討合作事宜時(shí)，提到了從袋鼠胃液中分離出的、對(duì)惡性腫瘤有治療作用的厭氧戈氏梭菌。邢來田敏銳地察覺到戈氏梭菌可能帶來的巨大影響，隨即與魏明謙合作，組建了科研團(tuán)隊(duì)，全面啟動(dòng)了戈氏梭菌溶瘤的研究。此后，他們買斷了戈氏梭菌有關(guān)的全部專利和知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

創(chuàng)新之路必定滿是荊棘。2013年6月，他們到國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）就細(xì)菌溶瘤項(xiàng)目進(jìn)行溝通和咨詢時(shí)，CDE提出了疑問：“細(xì)菌打進(jìn)人體怎么保證安全？會(huì)不會(huì)溶解正常的組織？這個(gè)厭氧細(xì)菌會(huì)不會(huì)在牙齦的乏氧區(qū)、腸道乏氧區(qū)等部位存活？溶瘤后細(xì)菌由腫瘤局部侵入血液怎么辦？”

國家尚缺乏溶瘤細(xì)菌抗腫瘤安全性和有效性評(píng)價(jià)等關(guān)鍵技術(shù)體系。新創(chuàng)生物還需要建立一個(gè)芽孢高效制備、純化和制劑制備的工藝路線及生產(chǎn)過程控制標(biāo)準(zhǔn)，打通適合芽孢工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)通道。繼續(xù)下去，投資大、周期長、風(fēng)險(xiǎn)高，而且審評(píng)審批難度大。他們還是硬著頭皮，從0開始，在這個(gè)盲區(qū)一點(diǎn)一點(diǎn)摸索：沒有資料，自己積累；沒有參考數(shù)據(jù)，自己做實(shí)驗(yàn)總結(jié)；遇到自己解決不了的問題，就去各地請(qǐng)專家。“我們專門買了可隨身攜帶的微型投影儀和自動(dòng)撐合的小屏幕，經(jīng)常趁著專家們吃飯的時(shí)間，跑到餐廳向人家匯報(bào)，請(qǐng)教問題。”說起那段經(jīng)歷，王勇表達(dá)最多的是感恩。

苦心研究三年，2016年6月，他們帶著數(shù)據(jù)資料再次來到CDE時(shí)，有人豎起了大拇指，并鼓勵(lì)課題組：“再加快研發(fā)進(jìn)展，爭取早報(bào)早批，早開展臨床試驗(yàn)，力爭成為國際上第一個(gè)細(xì)菌溶瘤藥物。”

就這樣，三年，三年，又三年。2020年7月1日起，新的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施。必須趕在這之前遞交“注射用戈氏梭菌芽孢凍干粉”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，否則之前的很多工作都得推倒重來。兩個(gè)半月的時(shí)間里，科研人員沒有休息過一天，累了就枕著白大褂，在會(huì)議室的地毯上瞇一會(huì)。一直到6月24日凌晨5點(diǎn)，所有的工作準(zhǔn)備就緒。他們回家換了件衣服，帶著186公斤重的材料去了北京。

“終于拿到了！”2020年9月9日下午2點(diǎn)，走廊里的一聲高喊，宣泄出了這10年來的煎熬。他們的生物制品1類新藥“注射用戈氏梭菌芽孢凍干粉”，成為世界首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)許可的細(xì)菌治療實(shí)體腫瘤創(chuàng)新藥物。

創(chuàng)新最需要耐得住寂寞

山東新創(chuàng)生物科技有限公司技術(shù)總監(jiān)王勇：每天早上7點(diǎn)到實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)常工作到深夜，從德國回來之前，我沒想到，這會(huì)是工作的常態(tài)；一次又一次失敗，換一換思路再來，畢業(yè)之前，我的很多同事也不會(huì)預(yù)料到，自己的工作會(huì)如此煎熬。

很多人會(huì)問：從0到1的創(chuàng)新最需要什么，資金、設(shè)備，還是好的團(tuán)隊(duì)？我想說，這些都必不可少，但更需要耐得住寂寞。

為了研發(fā)這款細(xì)菌溶瘤藥物，我們需要建立一個(gè)芽孢高效制備、純化和制劑制備的工藝路線及生產(chǎn)過程控制標(biāo)準(zhǔn)，在細(xì)菌溶瘤盲區(qū)蹚出一條自己的路來。沒有成功的經(jīng)驗(yàn)可以參考，沒有成熟的技術(shù)體系可以遵循，試驗(yàn)是我們唯一的出路！藥學(xué)、藥效學(xué)、藥理毒理學(xué)……我們進(jìn)行了無數(shù)次試驗(yàn)，經(jīng)歷了一次次失敗。

我的同事劉園園在進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證的時(shí)候，有時(shí)一套流程下來，需要一年時(shí)間，但最后卻不得不推倒重來。這種挫敗感時(shí)常讓他覺得特別苦惱。

但這就是創(chuàng)新！在別人不看好的時(shí)候，堅(jiān)定地走下去；在一次次失敗中，找到成功的鑰匙。哪怕沒有鮮花，沒有掌聲，哪怕只有質(zhì)疑和挫敗，認(rèn)準(zhǔn)了方向，所以我們義無反顧。

于是，我們一次次相互打氣，一次次重新燃起斗志，在失敗中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)了“細(xì)菌吃腫瘤”從0到1的突破。（□記者 王健 整理）

來源：大眾日?qǐng)?bào)