一、概述

為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《中華人民共和國中醫藥法》、《藥品注冊管理辦法》，借鑒國際經驗，結合我國藥品審評工作實踐，制定本指導原則。 

附條件批準上市的目的是縮短藥物臨床試驗的研發時間，使其盡早應用于無法繼續等待的危重疾病或公共衛生方面急需的患者。支持附條件批準上市的臨床試驗數據質量應符合ICH以及國內相關技術指導原則的要求和標準。附條件批準上市不包括因臨床試驗設計或執行過程中存在缺陷而不能達到上市許可要求的情況。

通常，附條件批準上市藥品的藥學、藥理毒理學要求與常規批準上市藥品相同；對于公共衛生方面急需的藥品或應對重大突發公共衛生事件的藥品，可根據具體情況，結合藥品的獲益-風險進行評價。

在獲得附條件批準上市后，藥品上市許可持有人需按照藥品注冊證書中所附的特定條件，開展新的或繼續正在進行的臨床試驗，這些臨床試驗通常是以確認預期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗，為常規上市提供充足證據。

本指導原則適用于未在中國境內上市銷售的中藥、化學藥品和生物制品。

二、附條件批準上市的情形

（一）藥物臨床試驗期間，符合以下情形的藥品，可以申請附條件批準：

1.治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的；

2.應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的。

（二）相關定義

附條件批準上市是指用于嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛生方面急需的藥品，現有臨床研究資料尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但已有臨床試驗數據顯示療效并能預測其臨床價值，在規定申請人必須履行特定條件的情況下基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而批準上市。應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期臨床試驗期中分析數據，經評估獲益大于風險的也可附條件批準上市。

嚴重危及生命的疾病是指若不盡早進行治療會在數月或更短時間內導致患者死亡的疾病或疾病的某個階段，例如晚期惡性腫瘤等。

公共衛生方面急需的藥品是指由國家衛生健康主管部門等有關部門依據國家公共衛生方面的需要提出急需上市的藥品。

重大突發公共衛生事件急需的疫苗是指按照《突發公共衛生事件應急條例》、《國家突發公共衛生事件應急預案》等認定的重大突發公共衛生事件（II級）或者特別重大突發公共衛生事件（I級）相關疾病急需的預防用疫苗。

三、附條件批準上市的技術要求

（一）附條件批準上市的藥品應能提供有效治療手段，具體應滿足下列條件之一：

1.與現有治療手段相比，對疾病的預后有明顯改善作用；

2.用于對現有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；

3.可以與現有治療手段不能聯用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯用，并取得明顯療效；

4.療效與現有治療手段相當，但可通過避免現有療法的嚴重不良反應，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；

5. 可以用于應對新出現或預期會發生的公共衛生需求。

現有治療手段是指在境內已批準用于治療相同疾病的藥品，或者標準治療方法等。通常，這些治療手段應為當前對該疾病的標準治療。附條件批準上市的藥品，在臨床獲益未經證實前不作為現有治療手段。

（二）有效性評價的考慮要點

通常用于藥物有效性評價的指標應為臨床終點。臨床終點是指可以直接反映藥物療效的特征或變量，即藥物對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運動性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評價。

對于符合附條件批準情形的藥品，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而附條件批準上市。申請人應充分評估說明所選擇的替代終點、中間臨床終點或選擇早期臨床試驗數據與預期的臨床獲益之間的相關性、合理性，并提供相應的證據。

1.很可能預測臨床獲益的替代終點

替代終點是指用于間接反映臨床獲益的終點指標，對于臨床急需的藥物，希望采用替代終點來快速評價療效。

替代終點可以是實驗室檢查項目、放射影像學、體征或其他指標，其本身并不衡量臨床獲益，但可以預測臨床獲益。例如，在某些癌癥類型中，腫瘤縮小（反應率）的影像學證據有可能預測整體生存率的改善。依據替代終點對臨床獲益的預測能力，其可以是已知能夠合理預測臨床獲益的指標（可用于常規批準），或者是很可能預測臨床獲益的指標（可用于附條件批準）。

評估替代終點是否可以預測臨床獲益以及預測能力，需要根據疾病、臨床終點和藥物預期作用之間關系的生物學合理性以及支持這種關系的證據或經驗進行判斷。如，替代終點與疾病病因的關系、替代終點與臨床終點的關系及其預測價值、替代終點與疾病預后之間流行病學關系的相關程度、藥物對替代終點的影響程度與藥物對臨床終點的影響程度的一致性等。

在關鍵注冊臨床試驗中，如果應用預先設定的很可能預測臨床獲益的替代終點指標評價療效并獲得陽性結果的，可申請附條件批準上市。

2.可以早期評估臨床獲益的中間臨床終點。

中間臨床終點一般是指在治療慢性或漸進性進展疾病的臨床獲益評價中，通常認為短期臨床獲益很可能預測長期臨床獲益。例如，治療多發性硬化病的藥物在獲得常規批準時需要提供2年的用藥臨床療效評價，而在附條件批準時，中間臨床終點指標則可以是1年的用藥療效評價。

在關鍵注冊臨床試驗中，如果應用中間臨床終點指標的研究結果可以合理預測該藥品很可能具有療效和臨床獲益的，可申請附條件批準上市。

3.早期臨床試驗數據

早期臨床試驗數據通常是指在開展確證性臨床試驗前所獲得的臨床數據。根據早期臨床試驗數據，可合理預測或判斷其臨床獲益的，可以在完成確證性臨床試驗前申請附條件批準上市。

對重大突發公共衛生事件等急需的中藥新藥，高質量的中藥人用經驗數據或設計良好的臨床研究總結可視為早期臨床試驗數據。

此外，對重大突發公共衛生事件等急需的創新疫苗，可考慮采用Ⅲ期臨床試驗期中分析數據支持附條件批準上市。例如，在疫苗的Ⅲ期臨床試驗中，可以按照方案設計，開展1-2次期中分析，由獨立的數據監查委員會（IDMC）對期中數據進行審核，當期中分析結果顯示試驗疫苗在保護效力方面表現出優于安慰劑對照組并達到預先設定的標準，能夠提示獲益大于風險時，可申請附條件批準疫苗上市。

（三）附條件批準上市的溝通交流要點

與監管部門的溝通交流，在新藥的研發過程中非常重要。在臨床試驗過程中，溝通交流的內容主要涉及臨床試驗方案的更新、臨床試驗中的相關問題的討論等。

對于符合附條件批準情形的藥物，申請人可以在臨床試驗期間提出附條件批準的申請。申請人應針對支持附條件批準的臨床試驗設計以及臨床試驗結果與國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）進行溝通交流。

1.開展用于支持附條件批準上市的臨床試驗前

鼓勵申請人根據藥物開發的實際情況，在擬用于支持附條件批準上市的臨床試驗開展前，與藥審中心進行溝通交流，以明確下列問題：

（1）臨床試驗中所選擇的替代終點指標或中間臨床終點指標或早期臨床試驗數據的合理性及其可合理預測臨床獲益的標準；

（2）上市后臨床試驗的設計和實施計劃。

（3）其他附條件批準的前提條件，包括藥學、藥理毒理學研究等。

2. 提交上市申請前

申請附條件批準上市前，申請人應當就已獲得的臨床試驗數據、藥學和藥理毒理學數據、申請附條件批準上市的意向以及上市后臨床試驗的設計和實施計劃、上市后風險管理計劃等與藥審中心進行溝通交流。溝通交流前，申請人應向藥審中心提交已經完成的所有臨床試驗結果、申請附條件批準的理由和依據、上市后臨床試驗方案及完成期限、上市后風險管理計劃等，經溝通交流認為符合附條件批準要求的，可提出藥品上市許可（NDA）申請；對于不符合附條件批準條件和要求的，應視臨床試驗結果，決定是否繼續產品的研發以及繼續開展臨床試驗的方案設計等。

溝通交流會議紀要將作為附條件批準上市申請的受理、立卷審查和審評的重要依據。在上市申請審評期間，申請人仍可就上述內容與藥審中心進一步溝通交流并達成一致意見。

四、附條件批準上市所附條件

（一）明確該藥品為“附條件批準”

附條件批準上市的藥品在說明書【適應癥】/【功能主治】和【臨床試驗】項下，注明本品為基于替代終點（或中間臨床終點或早期臨床試驗數據）獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。【批準文號】項下應注明“附條件批準上市”字樣。藥品標簽中相關內容應與說明書保持一致。

（二）上市后要求

鑒于附條件批準上市藥品尚未滿足常規上市注冊的全部要求，因此申請人應與藥品審評中心就上市后承諾完成的研究等內容共同討論并達成共識。應至少包括如下內容：上市后臨床研究計劃、研究完成日期、最終臨床研究報告提交日期以及上市后風險管理計劃等，申請人應承諾按時完成所有的臨床試驗。

1.上市后臨床研究計劃

上市后臨床研究計劃應包括臨床試驗總體計劃、申請人承諾并經藥審中心審評認可的各項臨床試驗方案。如，根據替代終點和早期臨床試驗數據而附條件批準上市的，應設計并完成以臨床終點為主要終點指標的確證性臨床試驗。根據中間臨床終點而附條件批準上市的，應繼續完成確證性臨床試驗。

2.研究完成日期

申請人應綜合考慮臨床研究實際情況，明確并承諾上市后研究完成的日期。

3.臨床研究報告提交日期

申請人應綜合考慮臨床研究完成后統計分析和撰寫臨床研究報告等實際情況，明確并承諾預計的臨床研究報告提交日期。

4.上市后風險管理計劃

藥品上市許可持有人應當按照制定的上市后風險管理計劃，對已存在或已識別的風險以及潛在風險采取相應的風險管理措施，保證患者用藥安全。

附條件批準上市后開展新的或繼續進行的臨床試驗，仍需符合ICH E6以及《藥物臨床試驗質量管理規范》的相關要求，并需定期提交藥物研發期間安全性更新報告（DSUR），直至藥品常規上市。

藥品上市許可持有人應按照藥品注冊證書中所附的特定條件，在規定期限內完成新的或正在進行的藥物臨床試驗，以補充申請方式報藥審中心申請常規批準上市。

七、參考文獻

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